哮喘是一种具有气道慢性炎症特征的异质性疾病, 其发病机制多样, 涵盖T2-high、T2-low及非免疫驱动等多种免疫与非免疫途径。在中医理论中, 哮喘病机属“本虚标实”, 与肺、脾、肾三脏功能失调密切相关。动物模型是探索哮喘机制、治疗靶点和评价干预策略的重要工具, 其构建质量直接关联研究的可靠性与转化价值。本文以“机制引导”为核心, 系统综述现代医学中不同免疫表型(T2-high、T2-low及非免疫机制) 及中医六类证候(寒哮、热哮、肾虚痰恋等) 对应的哮喘动物模型, 深入探讨其建模依据、机制关联及应用中存在的问题。进一步提出推动机制导向的模型优化与中西医融合建模策略, 以提升动物模型在哮喘精准研究和临床转化中的应用潜力。
哮喘是全球常见的慢性气道炎症性疾病之一, 现有治疗虽可控制症状, 但难以从根本上调控免疫病理过程。小儿降气平哮合剂是临床治疗哮喘的经验方, 前期研究证实其可有效改善哮喘症状, 但作用机制尚待阐明。本研究整合哮喘患者鼻刷样本(GSE152004) 与哮喘小鼠肺组织(GSE41665) 转录组数据, 采用机器学习筛选核心靶点, 结合免疫细胞浸润分析探究其与哮喘免疫微环境的关联, 并在卵清蛋白诱导的哮喘小鼠模型中开展药效学研究与机制验证。药效学结果显示, 小儿降气平哮合剂显著降低模型小鼠支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 中白细胞介素(interleukin, IL)-4、IL-5水平, 减轻气道炎症浸润、黏液分泌及胶原沉积。机器学习共筛选出7个核心基因, 其中IL-13与白细胞介素-1受体样蛋白1 (interleukin-1 receptor-like 1, IL-1RL1) 表达呈显著正相关, 且与活化树突状细胞、M1型巨噬细胞等促炎性免疫细胞浸润密切相关。酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)、免疫组织化学与实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time quantitative polymerase chain reaction, RT-qPCR) 验证表明, 小儿降气平哮合剂可显著下调哮喘小鼠BALF中IL-13、IL-1RL1蛋白表达, 抑制肺组织补体C1q A链(C1QA)、C1q C链(C1QC) 的阳性表达, 并降低白细胞介素-33 (interleukin-33, IL-33)、胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 及补体受体低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (low-density lipoprotein receptor-related protein 1, LRP1) 的mRNA转录水平。综上, 小儿降气平哮合剂可能通过干预"上皮警报素?补体介导递呈-2型免疫放大"这一级联反应轴(即抑制IL-33/TSLP释放、阻断C1QA/C1QC-LRP1介导的抗原递呈、调控IL-1RL1/IL-13轴), 系统性纠正哮喘2型辅助性T细胞(helper T cell 2, Th2) 免疫微环境失衡, 从而改善实验性哮喘表型。本研究为小儿降气平哮合剂的后续机制探索及临床应用提供了实验依据。动物实验获得中国中医科学院动物伦理委员会批准(批准号: 2026B039)。
为探究XKZ2305颗粒治疗小儿咳喘症的潜在活性成分和作用机制, 建立HPLC-Q-TOF-MS/MS方法, 采用电喷雾离子源(ESI) 正负离子扫描模式, 对XKZ2305颗粒中的化学成分进行快速解析。结果共鉴别出174个化合物, 其中黄酮类46种、萜类30种、生物碱类16种、酚酸类18种以及其他成分64种。结合网络药理学分析, 通过中药系统药理数据库及分析平台(TCMSP)、Swiss Target Prediction、GeneCards、人类孟德尔遗传数据库(OMIM) 数据库分别获取化学成分靶点和疾病靶点, 进行相应筛选后获得交集靶点451个, 通过STRING数据库进行蛋白互作分析(PPI), 利用Cytoscape软件进行PPI及药物?成分?靶点网络的可视化处理并获取核心靶点29个。利用DAVID数据库进行GO (gene ontology) 功能富集和KEGG (Kyoto encyclopedia of genes and genomes) 通路分析, 证明XKZ2305颗粒治疗小儿咳喘症的机制主要是黄芩素、汉黄芩素、槲皮素、芥子碱硫氰酸盐和钩藤碱等成分作用于TP53、IL6、IL1B、HIF1A、GAPDH、BCL2和AKT1等靶点, 以HIF-1信号通路、PI3K/AKT信号通路、AGE-RAGE信号通路、MAPK信号通路, 实现多组分?多靶点?多通路联合作用。动物实验显示, XKZ2305颗粒能明显改善卵清白蛋白(OVA) 诱导哮喘幼龄小鼠的行为学变化, 明显降低模型小鼠血清中IgE含量以及BALF中TNF-α含量, 有升高IL-10含量的趋势, 改善OVA诱导哮喘引起的炎症, 进而缓解小儿咳喘病症。本实验所涉及动物实验已获得天津药物研究院实验动物管理与使用委员会的批准(No: TIPR-2025-2361PD9)。
为系统表征降气平哮方治疗儿童支气管哮喘的药效物质及作用机制, 本研究构建了基于特征的分子网络策略, 共检测出237个化学成分; 通过体内非靶标成分谱分析, 比较了小儿降气平哮合剂和传统水煎液的差异, 发现合剂中环烯醚萜类和萜类丰度更高, 而传统水煎液则利于苷类溶出。进一步体内分布的研究表明, 麻黄碱、黄芩苷、芍药苷等24种成分表现出较高的肺内分布, 是发挥药效的直接物质; 同时, 原儿茶酸、钩藤碱等48种成分在结肠内容物中呈现延迟暴露, 表明其可能通过调节肠道菌群稳态发挥“肺肠同治”的协同效应。进一步对候选物质的药效和作用机制进行解析, 发现该方通过调控CCL2、PTGS2、TNF等核心靶点, 不仅在TNF等抗炎通路上发挥作用, 还通过抑制程序性细胞死亡、调控14-3-3蛋白信号转导以及调节脂代谢与流体剪切应力, 发挥对氧化应激及气道重塑的干预。本研究系统阐明了降气平哮方“多成分、多靶点、多途径”的作用模式, 为该方的临床应用、剂型优化及“肺?肠轴”理论提供了科学依据(本实验所有动物实验均获得南京中医药大学动物实验伦理委员会批准, 批准号: 202210A028)。
基于表型的药物发现(phenotypic drug discovery, PDD) 是“首创”(first-in-class) 药物研发的重要源头, 但其核心瓶颈在于“有效而机制不明”, 这一困境已成为现代药物化学的核心挑战。本文论述了化学生物学作为连接表型筛选与靶标确证的关键纽带, 如何通过其集成的技术体系—化学蛋白质组学、基因编码生物传感器、化学遗传学等与表型筛选链接, 加速驱动“表型研究→靶标鉴定→药物化学优化”的研发迭代。文章结合蛋白降解靶向嵌合体技术(proteolysis targeting chimera, PROTAC)、分子胶等前沿技术研究实例, 剖析了化学生物学在先导物发现、靶标去卷积、作用机制解析及创新药物模式设计中的核心作用。面向未来, 该领域将深度融合人工智能(artificial intelligence, AI) 驱动的药物设计与单细胞化学基因组学等新兴技术, 持续攻克难成药靶标, 并推动天然产物的现代化复兴; 其研究范式亦将从单一分子机制解析拓展为对生命系统的全局性调控, 从而为精准医疗和新型药物形式的开发奠定坚实的技术基础。
胰腺癌是消化系统恶性肿瘤中预后最差的类型之一, 其五年生存率仅约13%, 在中国人群中更是低至8.5%。由于早期诊断困难, 大多数患者确诊时已处于晚期, 治疗手段有限, 且对放化疗易产生耐药。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS) 突变在胰腺癌中发生率高达90%以上, 突变型KRAS不仅驱动肿瘤增殖, 还通过多种机制重塑免疫微环境, 如诱导免疫抑制细胞浸润、上调免疫检查点分子等, 导致免疫逃逸。近年来, 随着KRAS抑制剂进入临床, 靶向KRAS展现出重塑肿瘤免疫微环境的潜力。本文系统性综述了KRAS突变在胰腺癌免疫抑制微环境形成中的作用机制, 靶向KRAS药物的研发进展, 及其与免疫治疗联合应用的研究现状与挑战, 为胰腺癌的精准治疗提供新思路。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) 是当前全球最常见的慢性肝病。其发病机制复杂, 涉及脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应、肠道菌群失调和遗传易感基因变异之间的相互作用。现有治疗手段主要依赖于全身给药, 其肝脏特异性或选择性有待提高。小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA) 疗法通过精准沉默肝脏中的致病基因, 阻断异常蛋白的合成, 为MASLD治疗提供了全新策略。本文系统阐述了siRNA药物的作用机制和递送系统, 围绕MASLD的核心病理环节, 从遗传风险变异、脂质代谢调节及纤维化与炎症通路3个维度, 重点综述了各靶点siRNA药物的临床研发进展及作用机制, 旨在为MASLD的siRNA新药研发提供最新参考。
结直肠癌(colorectal cancer, CRC) 是全球高发的消化系统恶性肿瘤, 化疗与免疫治疗耐药是其临床治疗的主要困境。脂质代谢重编程在支持肿瘤增殖的同时, 也赋予CRC细胞对铁死亡的特定代谢易感性, 铁死亡是一种铁依赖的、由脂质过氧化物积累驱动的程序性细胞死亡。CRC细胞通过上调酰基辅酶A合成酶长链家族成员4 (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4) 促进多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs) 膜整合, 激活硬脂酰辅酶A去饱和酶1 (stearoyl-CoA desaturase 1, SCD1) 降低膜脂不饱和度, 并依赖溶质载体家族7成员11 (solute carrier family 7 member 11, SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase 4, GPX4) 抗氧化系统及铁死亡抑制蛋白1 (ferroptosis suppressor protein 1, FSP1)、二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase, DHODH) 等平行通路清除过氧化物, 维持“脂质-铁死亡轴”的动态平衡。天然活性化合物通过多靶点调节优势, 抑制脂肪酸去饱和化、诱导脂噬性底物动员、阻断抗氧化防御及破坏铁稳态特异性干预该轴, 触发CRC细胞铁死亡。此外, 天然产物与化疗药物或免疫检查点抑制剂联用, 能有效逆转代谢适应性耐药, 并通过诱导免疫原性铁死亡激活抗肿瘤免疫。由于临床转化仍面临成药性不足及疗效预测模型缺失等问题, 因此, 笔者系统解析了天然活性化合物干预脂质-铁死亡轴的药效物质基础与分子机制, 旨在为开发靶向代谢重塑药物及优化联合治疗方案提供理论依据。
随着度胺类药物诱导目标效应蛋白泛素化降解的发现, 类似机制的药物研发诸如蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera, PROTAC) 在世界范围迅速扩张, 占据新药研发领域相当大的比例。作为最早明确的度胺类药物效应蛋白, Ikaros家族同样得到了更广泛的关注。尽管近些年对于该家族的研究依然聚焦于免疫细胞的发育分化, 但研究关注点在向调节性T细胞(regulatory T cell, Treg) 倾斜。相对应地, 度胺类药物也开始在系统性红斑狼疮为代表的自身免疫性疾病方面进行尝试。作为转录因子, Ikaros家族蛋白的调控机制一直是研究热点。在相关研究中, Ikaros在基因组空间结构组织方面的功能尤为引人关注。本综述首先简要回顾度胺类药物研究进展, 然后总结新发现的Ikaros家族蛋白相关生理功能与分子调控机制。希望通过这些信息的整理分析, 明确相关研究的发展趋势, 探讨进一步靶向Ikaros蛋白家族的可能路径。
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